日前，由南京金陵医院秦叔逵教授领衔的国家ⅰ类新药研究成果卡列珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球多中心，随机对照ⅲ期研究在欧洲医学肿瘤学会年会上发布ESMO年会是欧洲最有声望和影响力的肿瘤学会议之一每年，ESMO会议的新研究和新进展都会吸引全世界学者的目光经过今年组委会的严格筛选和评审，该研究成果从全球近3400份投稿中脱颖而出，成功入选2022ESMO年会口头报告研究结果证实，恒瑞医药自主研发的1.1类新药卡列珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌，临床获益显著，安全性可耐受中位总生存期为22.1个月，中位无进展生存期为5.6个月，可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%，甚至使世界一线晚期肝癌

南京医院的秦叔逵教授就ESMO会议做了口头报告。

原发性肝癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤根据GLOBOCAN 2020发布的数据，肝癌是全球第六大常见肿瘤，死亡率第三高中国是肝癌的高发区，发病率和死亡率约占世界的50%因为肝癌的发病具有隐蔽性，大部分患者初诊时已是晚期在很长一段时间内，晚期肝癌的系统治疗一直停留在瓶颈期，直到出现了靶向与免疫的结合虽然新的联合治疗在一定程度上提高了晚期肝癌患者的生存时间，但仍有改进的空间晚期肝细胞癌患者迫切需要更有效和更易获得的治疗方案

这份口头报告显示了一项随机，对照，开放，国际多中心III期临床研究的数据，该研究将卡列珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线治疗进行了比较详细数据显示，根据RECIST v1.1由盲独立影像审查委员会评估的中位无进展生存期在卡雷珠单抗+阿帕替尼组和索拉非尼组中分别为5.6个月和3.7个月，HR. 0.0001与索拉非尼组相比，卡雷珠单抗联合阿帕替尼可降低疾病进展或死亡的风险高达卡列珠单抗联合阿帕替尼的中位总生存期达到22.1个月，可将死亡风险降低38%卡力珠单抗联合阿帕替尼组的客观缓解率为25.4%，明显高于索拉非尼组的5.9%在所有缓解的患者中，最长的缓解持续时间出现在卡列珠单抗联合阿帕替尼组，超过25.9个月安全性方面，卡列珠单抗联合阿帕替尼治疗总体耐受性良好，大部分不良反应不严重且可控本研究的总体安全性数据与所研究药物的已知安全性特征一致，未发现新的特殊安全性信号

SHR—1210—III—310国际多中心临床研究首席研究员，南京金陵医院秦叔逵教授说:这项研究汇集了全球13个国家和地区95个研究中心的集体智慧和重要贡献共有543名患者入选研究，设计科学，质量控制严格，数据详实成为国际上首个也是唯一一个将PD—1单克隆抗体联合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂作为晚期肝癌患者一线治疗的大规模III期重点注册临床研究，并取得了整体成功，即预期的阳性结果Karelizumab 和阿帕替尼治疗晚期肝癌患者的‘双艾’联合方案在共同主要研究终点的总生存期和无进展生存期方面显示出显著的临床获益，亚组分析显示不同亚组人群均可从中获益，且安全性可控，耐受性良好因此，双艾方案必将为全球晚期肝癌患者的一线治疗提供一种更有效，更便捷的新治疗选择

ESMO委员会委员，ESMO指南指导委员会委员，ESMO肝细胞癌管理临床实践指南协调员Arndt Vogel教授指出:最近几年来，我们在肝细胞癌的系统治疗方面取得了很大进展这主要是由于引入了基于IO的联合治疗基于Imbrave150研究，Atezo/Bev联合治疗目前被推荐为一线标准治疗可是，虽然我们已经取得了很大的进展，但仍有很大的需求未得到满足，以改善肝细胞癌患者的结果肝细胞癌仍然是一种破坏性疾病，中位总生存期不到2年，并且不是所有患者都适合Atezo/Bev联合治疗Karelizumab联合阿帕替尼将是一线批准疗法的一个有意义和有效的替代方案

恒瑞医药全球R&D总裁张连山博士表示:SHR—1210—III—310研究能够取得成功，药物本身的特性是重要因素之一本研究选用了恒瑞医药自主研发的新药甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞珠单抗两药合用具有协同机制，优势互补目前，卡雷珠单抗联合阿帕替尼的治疗策略已在肝细胞辅助治疗和TACE等领域的III期临床研究中进一步开展，研究成果也值得期待未来，恒瑞医药将深入实施科技创新和国际化双轮驱动战略，不断加强创新药物的临床研究和应用，稳步推动以‘双爱’为代表的自主创新产品积极走向国际，为临床急需提供更多更好的解决方案，服务健康中国，造福全球患者

作为一家专注于药物创新的国际药企，恒瑞医药最近几年来稳步将包括双艾组合在内的中国创新药推向国际市场ESMO会议上展示的SHR—1210—III—310研究也是恒瑞医药推动的首个国际多中心III期临床研究基于该研究，carelizumab治疗中晚期肝癌的适应症也被FDA认定为孤儿药，有望在后续研发和商业化中享受政策支持目前，卡瑞珠单抗联合阿帕替尼一线治疗过去未接受系统治疗的不可切除或转移性肝癌患者的上市许可申请已被中国国家医药产品监督管理局受理，恒瑞医药已启动向FDA提交上市许可申请前的准备工作

最近几年来，恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略公司先后在连云港，上海，成都，美国，欧洲设立R&D中心或分支机构，打造了超过5000人的大规模，专业化，全方位的全球R&D团队目前，公司已批准11个创新药上市，60多个创新药正在临床开发中国内外开展临床研究260余项，其中国际临床试验近20项

SHR—1210—III—310是一项随机，对照，开放，国际多中心的III期临床研究，涉及卡列珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的比较，涵盖全球95个研究中心旨在评价卡列珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，并与索拉非尼进行比较

研究中包括的主要人群是年龄≥18岁且通过组织病理学或细胞学诊断的HCC患者过去没有接受过任何系统的HCC治疗，巴塞罗那临床肝癌分类为B期或C期，Child—Pugh肝功能a级，g分:0 ~ 1，根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的损伤

该研究的主要终点是由盲独立影像审查委员会根据RECIST v1.1标准评估的总生存期和无进展生存期次要终点包括疾病进展时间，客观缓解率，疾病控制率和缓解持续时间安全性，药代动力学和免疫原性分析

表1研究关键有效性结果总结

*未达到NR。

结果来自Cox比例风险模型。

单侧对数秩检验。

使用Clopper—Pearson方法计算95%CI

考虑到随机化分层，通过Cochran—Mantel—Haenszel检验计算p值

注射用Karelizumab已获批8个适应症，分别是:2019年5月获批用于治疗至少二线全身化疗后复发或难治的经典型霍奇金淋巴瘤，2020年3月批准用于治疗既往接受索拉非尼治疗和/或奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者，2020年6月，培美曲塞和卡铂的组合被批准用于表皮生长因子受体基因阴性突变和间变性淋巴激酶阴性的不可切除局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，以及用于治疗以前接受过一线化疗的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者2021年4月被批准用于治疗既往接受过二线或以上化疗且病情进展或不耐受的晚期鼻咽癌患者，2021年6月，批准顺铂和吉西他滨联合用于局部复发或转移鼻咽癌患者的一线治疗，2021年12月，批准紫杉醇联合顺铂一线治疗不能切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌患者，紫杉醇联合卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌

甲磺酸阿帕替尼片是国家十一五和十二五重大新药创制专项重点产品，已获批两个适应症，分别是:2014年10月批准作为单药用于治疗至少两种全身化疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，2020年12月，单一药物被批准用于治疗在过去接受至少一线系统性治疗后失败或不耐受的晚期肝细胞癌患者。

基于秦叔逵教授领导的AHELP研究成果，2020年底阿帕替尼获批中国晚期肝癌二线及以上治疗适应症，并以1A级证据和I级专家推荐写入CSCO 2020年和2022年原发性肝癌诊疗指南。

参考资料:

LBA35 Camrelizumb加rivoceranib 与sorafenib 作为不可切除肝细胞癌的一线治疗:一项随机III期试验ESMO 2022

Hyuna Sun，Jacques Ferlay，Rebecca L. Siegel，等，《2020年全球癌症统计》。癌症临床杂志2021，71:209—249

原发性肝癌诊断和治疗指南。CSCO 2020